Tweet
AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ
‘’Familial Mediterranean fever (FMF)’’
‘’Familial Mediterranean fever (FMF)’’
Ailevi Akdeniz Ateşi otozomal resesif geçişli, tekrarlayan febril (ateşli) ataklarla ve periton, plevra, sinovya gibi serozal yüzeylerin inflamasyonu sonucu gelişen karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem ağrısı gibi belirtilerle seyreden kronik bir hastalıktır.
TARİHÇESİ
Son yıllarda yapılan haplotip analizlerine göre FMF hastalığının en az 2500 yıllık geçmişi olduğu belirtilmiştir. Bu hastalığa ait semptomlar ilk kez yirminci yüzyılın başlarında tarif edilmeye başlanmıştır. Janeway ve Mosental, 1908 yılında 16 yaşında Yahudi bir kızda tekrarlayan ve ateş atakları tariflemişler; takiben klinik bir antite olarak ilk kez Siegal tarafından 1945 yılında 10 olguda semptomlar ve laboratuvar bulguları birleştirilerek “Beningn paroksismal peritonit” olarak adlandırılmıştır. Takip eden yıllarda bu hastalığa literatürde "Tekrarlayan (recürrent) poliserozit, Periodik peritonit" gibi isimler verilmiş ve son olarak, Sohar ve arkadaşlarının önerdiği ‘’Familial Mediterranean fever (Ailevi Akdeniz ateşi)’’ ismi 1967 yılından beri yaygın olarak kullanılmaktadır.
EPİDEMİYOLOJİ
Ailevi Akdeniz ateşi Yahudiler, Araplar, Ermeniler ve Türkler gibi belli etnik grupları seçen bir hastalıktır. Kuzey Afrika’da yaşayan Sefardik Yahudilerinin FMF prevalansı 1/250 ile 1/1000 arasında, tahmini taşıyıcılık sıklığı ise 1/8 ile 1/16 arasında değişmektedir. Amerika’da yaşayan Ermeni topluluğunda taşıyıcılık oranının 1/7 gibi yüksek olduğu bildirilmiştir.
Ülkemizde ise Özen ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada prevalans, şüpheli FMF olgularıyla birlikte 9.3/10.000 olarak bulunmuş ve bu oranın daha önceki yayınlarda belirtilen rakamlardan daha yüksek olduğu bildirilmiştir.
GENETİK ÖZELLİKLER
Ailevi Akdeniz ateşi otozomal resesif (OR) geçişli genetik bir hastalıktır. Pras ve arkadaşları tarafından 1992 yılında yapılan “linkage analizine” dayalı çalışmada FMF geninin (MEFV-Mediterranean FeVer) kromozom 16p13,3 ’de lokalize olduğunun gösterilmesiyle, FMF patogenezini aydınlatmaya yönelik genetik çalışmalar son yıllarda hız kazanmıştır.
Ailevi Akdeniz ateşi (FMF) geni ile ilgili olarak “National Institutes of Health (NIH) [U.S.A] ve French konsorsiyumu (FR)’’ olmak üzere iki farklı grup MEFV geni ile ilgili çalışmaları eş zamanlı yürütmüşlerdi. Ailevi Akdeniz ateşinden sorumlu MEFV genine NIH, Pyrin (Yunanca Pyros-ateş), Fransız konsorsiyumu, Marenostrin (Akdenizin eski latince adı Mare nostrum) ismini vermişlerdir. Pyrin-Marenostrin geni (MEFV gen) 10 kbp (kilo baz çifti) uzunluğunda olup, 10 exondan (Bir gende mRNA yı oluşturan asıl kodlayan bölgeler bu kısımlardır, intron denilen kısımlar ise splicing ile kırpılır ve olgun mRNA elde edilir. Gereksiz gibi görünen bu intronları çıkartıp transkripsiyon denenince görmüşler ki çok daha yavaş ve çok daha az başarılı bir transkripsiyon oluyor !!??) oluşmuştur ve 781 aminoasitli pyrin proteinini kodlamaktadır. Bu genle ilgili bulunan bütün mutasyonlar 10. exonda saptanmıştır. Pyrin-marenostrin proteini özellikle nötrofillerde yer almakta ve her dokuda bulunmamaktadır. Pyrin-marenostrin proteininin görevi, nötrofil aktivasyonunu baskılayarak inflamasyonu inhibe etmektir. MEFV genindeki herhangi bir mutasyon pyrin proteininin antiinflamatuar görevini engellemekte, sonuçta hastalık bulguları ortaya çıkmaktadır.
Oluşturulan her iki konsorsiyum MEFV genindeki mutasyonlarla ilgili ilk çalışmalarında 5 farklı etnik grupta, 4 farklı mutasyon oldugunu belirlemişlerdir. Şimdiye kadar MEFV geninin 19 mutasyonu bulunmuştur. MEFV geninin klonlanmasıyla bulunan en yaygın 4 mutasyon şöyledir:
1. Metionin yerine valin gecmiştir. ( M 694 V ) >> Oldukça ağır hastalık fenotipi oluşturmaktadır !!
2. Valin yerine alanin geçmiştir. ( V 726 A )
3. Metionin yerine izolösin geçmiştir. ( M 680 I )
4. Metionin yerine izölösin geçmiştir. ( M 694 I )
Tablo I: Mutasyonların etnik kökenlere göre dağılımı
Mutasyon
Hastaların etnik kökeni
M 694 V
Kuzey Afrika, Irak Yahudileri, Ermeniler, Türkler, Araplar
---------------------------------------------------------------------------------------
V 726 A
Irak Yahudileri, Askenazi Yahudileri, Dürziler,Ermeniler
---------------------------------------------------------------------------------------
M 680 I
Ermeniler
----------------------------------------------------------------------------------------
M 694 I
Ermeniler
-----------------------------------------------------------------------------------------
Gen çalışmalarına başlandıktan sonra Yahudiler, Ermeniler, Türkler ve Araplarda etnisiteye özgü mutasyon olmadığı, bilinen mutasyonların değişik oranlarda da olsa tüm etnik gruplarda görülebileceği belirtilmiştir .
MEFV genindeki çeşitli mutasyonlara bağlı oluşan değişik haplotiplerin amiloidoz gelişme sıklığını belirlediği, hatta FMF’in farklı şiddette seyretmesinin ve amiloidoz sıklığının değişik etnik topluluklarda farklı olmasının nedeninin genotip-fenotip ilişkisine bağlı olduğu ileri sürüldüyse de; genotip-fenotip ilişkisiyle ilgili çalışmalarda alınan sonuçlar tartışmalıdır. **Ailevi Akdeniz ateşli Türk ailelerinde M694V mutasyonunun ilk sırayı aldığı, amiloidli FMF’lilerin hepsinde en az bir alelde M694V mutasyonun saptandığı belirtilmiştir. **
Günümüzde halen hasta olmasına rağmen, bilinen mutasyonların saptanamadığı hastalar %15-20 oranındadır. Bu yüzden genetik çalışmalar ile kesin tanı koymak her zaman mümkün gözükmemektedir.>> (Bu %15-20 lik kısımda gendeki mutasyon bilinenlerden farklı bir mutasyon olmaktadır.)
FMF PATOGENEZİ
Ailevi Akdeniz ateşi etiyolojisi bilinmeyen, patogenezi henüz tam olarak aydınlatılamamış herediter (kalıtsal) bir hastalıktır. FMF atakları sırasında inflamatuar olayların meydana geldiği bilinse de moleküler mekanizmaları tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır.
Pras ve arkadaşlarının 1992’de FMF ile ilgili MEFV genini bulmalarıyla, hız kazanan genetik çalışmalarmadan önce, etiyopatogeneze yönelik birtakım hipotezler ileri sürülmüştür. Bunlardan bazıları şunlardır:
- Nötrofillerin Rolü: Ailevi Akdeniz ateşi atakları sırasında nötrofillerden zengin serozal inflamatuar reaksiyonlar meydana geldiği için FMF’li hastaların nötrofilleriyle sağlıklı olguların nötrofilleri in vitro şartlarda karşılaştırılmış; FMF’li nötrofillerin normal fagositoz, kemotaksis, mikrotübüler fonksiyon ve morfolojide olduğu gösterilmiştir. Bir başka çalışmada asemptomatik FMF hastalarının nötrofillerinin ısı ve hipotonik ortama yanıt olarak daha fazla lizozim salgıladığı ve artmış kemiluminesens gösterdiği tespit edilmiştir. Ayrıca FMF’li hastaların monositlerinin fagositik ve bakterisidal kapasiteleri normalden düşük bulunmuştur. Bu veriler FMF patogenezini aydınlatmaya yetmemiştir.
- Katekolamin metabolizma bozukluğu: Bir rastlantı sonucu 1976 yılında Hayashi ve arkadaşları FMF’de noradrenalin infüzyonu ile atak başladığını ve üriner noradrenalin atılımının arttığını, reserpin verilerek noradrenalin depoları boşaltılıp, nörotransmitterlerin salınımı azaltıldığında akut FMF atağının baskılandığını görmüşlerdir. Bu gözlemler, FMF’in katekolamin mekanizmasındaki bir defekte bağlı olabileceğini düşündürmüştür. Barakat ve arkadaşları bu düşünceden yola çıkarak FMF’li 22 olguya ortalama 13.6 ay süreyle düşük doz reserpin vermişler; olguların %60’ında atakların ya tümüyle baskılandığını ya da atak sıklığının belirgin şekilde azaldığını gözlemişlerdir. Aynı grup FMF’dekine benzer semptomları görmek için FMF’li ve sağlıklı kontrol grubuna sempatomimetik bir madde metaraminolü infüze edip, yanıtı gözlemişlerdir. İnfüzyondan sonra FMF atağına benzer fakat daha hafif seyirli atak geliştiğini ve bu yöntemin FMF tanısını koymada yüksek spesifite ve sensiviteye sahip olduğunu ileri sürmüşlerdir. Bu konuyla ilgili olarak yapılan ileri araştırmalar, testin FMF tanısında belirtildiği kadar önemli olmadığını ve bilinenlere ek biyokimyasal sonuçlara ulaştırmadığını ileri sürmüşlerdir. Bu konuyla ilgili yapılan diğer bir çalışmada dopaminin noradrenaline dönüşmesini sağlayan dopamin beta hidroksilazın artan düzeylerinin ataklara neden olduğu ileri sürülmüş, fakat başka çalışmalarda sağlıklı kontrollerle FMF hastalarındaki düzeyler arasında anlamlı bir farklılık tespit edilememiştir.
- Lipid metabolizma bozukluğu: Yağ metabolizmasındaki kusur sonucunda oksidan maddelerin üretildiği ve bunların hücre membranlarına zarar vererek, FMF atağının gelişmesine neden olduğu düşünülmüştür, fakat bu konuda çok araştırma yapılmasına rağmen net bir sonuca ulaşılamamıştır.
- Lipokortin yetersizliği: Shohat ve arkadaşları FMF patogenezinde fosfolipidleri araşidonik asite çeviren fosfolipaz A2 enziminin baskılanmasında görevli, lipokortin yetersizliğini sorumlu tutmuşlarsa da henüz FMF’li hastalarda lipokortin eksikliği gösterilememiştir.
- İmmünolojik anormallikler: Ailevi Akdeniz ateşi olan bazı olgularda poliklonal immünglobülin artışı, T hücre sayısında hafif bir azalma, supresor T hücre fonksiyonunda bozukluk, PPD yanıtında bozukluk, romatoid faktör (RF), antinükleer antikor (ANA), çift sarmallı DNA (dsDNA) gibi otoantikorlara rastlanılması üzerine, immunolojik anormalliklerin ilişkisi araştırılmış; FMF’in primer otoimmün bir hastalık olmadığı, belirtilen immünolojik değişikliklerin inflamasyona ikincil ortaya çıkan nonspesifik bulgular olduğu belirtilmiştir.
- C5a inhibitör protein eksikliği: Mantzer ve arkadaşları FMF olgularının sinoviyal sıvılarında C5a inhibitör protein ( C5 bir kompleman komponenti olan bir protein yapıdır ..) eksikliğini göstermişlerdir. C5a inhibitör protein eksikliğinde, C5a ve güçlü bir proinflamatuar sitokin olan interlökin-8 (IL-8)’in inhibisyonunda bozukluk olup inflamasyon durdurulamamaktadır.
- Proinflamatuar sitokinlerin rolü: Tümör nekrozis faktör-alfa (TNFµ) endotel hücrelerine lökosit adezyonunu arttıran, nötrofilleri aktive eden, akut faz yanıtlarını başlatan proinflamatuar bir sitokindir. Schattner, FMF atağı sırasında TNFµ düzeylerini belirgin şekilde düşük, remisyon sırasında ise yüksek bulmuşken; Özyılkan ve arkadaşları, TNFµ düzeylerinin atak döneminde kontrollere göre belirgin yüksek olduğunu saptamışlardır.
KLİNİK BULGULAR
Ailevi Akdeniz Ateşi, karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem ağrısı ve ateşlenmeyle seyreden tekrarlayıcı bir hastalıktır. Hastalığın başlangıç yaşı ile ilgili farklı değerler belirtilse de %80 oranında ilk 10 yılda, %90 oranında ise ilk 20 yılda başlamaktadır. Erkek/Kız oranı ise 1.5-2.0/1.0 olarak bildirilmiştir.
Atakların sıklığı ve şiddeti bireylere göre değişebileceği gibi aynı bireyde bile farklılıklar gösterebilmektedir. Atakların ne zaman başlayacağının bilinmemesi önemli bir özelliktir. Ataklar ani başlangıçlı olup, genellikle 12-72 saat içerisinde son bulmaktadır. Bazı hastalar atağın başlayacağını sıcak basması veya terlemeler gibi prodromal belirtilerle anlayabilirler. Soğuk ortamlar, yorucu aktiviteler gibi stress faktörleri, FMF atağını başlatabilirler. Geçirilen her atakta farklı klinik semptomlar olabileceği gibi hep aynı semptomlarla atak geçiren hastalar da vardır. Ateş yüksekliği çoğu kez 39-40 0C ’yi bulmakta ve ateşin yükseklik derecesi inflamasyonun anatomik genişliğine göre değişip, bir sonraki atakta farklı olabilmektedir. Hastalar ataklar arasındaki dönemde tamamen sağlıklıdırlar.
Birçok hasta kadında atakların daha çok menstrüel dönemde görülmesi, gebelik sırasında atakların kaybolup, doğumdan sonra tekrar başlamasıyla dişi hormonlarının hastalığın şiddetini etkilediği düşünülmüştür.
- KARIN AÐRISI: Ailevi Akdeniz ateşi hastalarının %90’nında, en sık görülen belirti olup, olguların %50’sinin de ilk yakınmasıdır. Ağrı yaygın veya karnın bir kadranında lokalize olup, periton inflamasyonu sonucunda gelişen peritonite bağlı olarak karında hassasiyet, tahta sertliğinde rijidite, bağırsak peristaltizminde azalma ağrıya eşlik edebilmekte; X-ray filmlerinde hava–sıvı seviyeleri görülebilmektedir. Bu tablo sıklıkla akut batını taklit ettiğinden, hastalar sorgulandıklarında geçmişlerinde laparotomi veya laparaskopi geçirdikleri ve negatif bulgular elde edildiği öğrenilir. Hasta opere edilmezse 6-20 saatte semptomlar azalıp, 24-48 saatte normale dönmektedir. Nadiren de olsa ileus (barsak tıkanıklığı= obstruksiyonu) görülebilmektedir.
- GÖÐÜS AÐRISI: Plevral inflamasyona (Plöritis) bağlı göğüs ağrısı Yahudi, Arap ve Türk hastaların %50’sinden fazlasında görülen bir semptomdur. Olguların %5’inde klinisyene ilk başvuru göğüs ağrısı nedeniyle olabilmektedir. Plörezi gelişimine ise en sık Ermenilerde rastlanmaktadır. Plevral tutulum genelde tek taraflı olup, fizik incelemede göğsün bir tarafında solunum seslerinde azalma saptanabilmektedir. Akciğer grafilerinde kostofrenik açıda minimal efüzyon, bazen atelektazik alanlar saptanabilmektedir. Efüzyon 48 saat içerisinde çözülmektedir.
- EKLEM AÐRISI: Ailevi Akdeniz ateşine bağlı artralji ve artrit FMF’li Kuzey Afrikalı Yahudilerin %75’e yakınında rapor edilmişken, ülkemizin de içinde bulunduğu diğer FMF popülasyonlarının yarısından azında eklem tutulumu görülmektedir. Sadece artralji olguların %50’sinden azında olmaktadır. 12 yaşın altındaki çocuklarda bazen yalnızca artrit atakları tabloyu oluşturmakta, diğer bulgular daha sonra eklenmektedir!! (>> Akla gelmez ise tanı atlanabilir !!)
Uzamış artrit sıklıkla kalça ve diz eklemi bazen ayak bileği, omuz, temporomandibular ve sternoklavikular eklemlerde olmaktadır. Kronik monoartrit gelişen olgularda ağrı ve inflamasyon birkaç hafta veya ay içerisinde kendiliğinden hafifleyip, kalça eklemi dışındaki eklemlerde sekel bırakmadan iyileşmektedir. Özellikle sakroileitis gelişenlerde eklem replasmanı gerektirecek kadar siddetli deformite olabilir. Sakroileitisle birlikte veya tek başına seronegatif (HLA B-27) spondiloartropati de görülebilmektedir. Spondiloartropatinin özelliği, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAİD) iyi yanıt verip, kolşisine yanıt vermemesidir.
- ERİZİPEL BENZERİ ERİTEM: Bu hastalıkla ilgilenen pekçok yazara göre erizipel benzeri eritem, FMF’in karakteristik özelliğidir. Yayınlardaki sıklığı %3-46 arasında değişmektedir. Eritemli, hassas, 10-15 cm çapındaki keskin sınırlı sıcak lezyonlar genelde diz altında bacak ön yüzünde, ayak sırtında tek taraflı veya simetrik olarak yerleşip, 24-48 saat içinde sonlanmaktadır. Lezyon bölgesinden yapılan cilt biopsisinde dermal ödem, hiperemi, nötrofil infiltrasyonu görülmektedir.
- MİYALJİ:Ailevi Akdeniz ateşihastalarının %20 kadarında mevcut olup, genelde egzersiz sonrası ve uzun süre ayakta durduktan sonra ortaya çıkmaktadır. Dinlenmeyle ve antiinflamatuar ilaç alımıyla birkaç saat içerisinde gerilediği görülmüştür. 1994 yılında 12 FMF’li çocuk hastada “febril miyalji sendromu” tariflenmiştir. Bu sendromda 38,5 0C e kadar yükselen ateşle birlikte bir ekstremiteyi ilgilendiren kas grubunun şiddetli ağrısıyla, periton irritasyonu olmayan karın ağrısı, diyare, purpura, sedimantasyon yüksekliği, lökositoz ve hiperglobüleniminin olduğu ve 1 mg/kg dozunda kullanılan prednisolon tedavisine kısa sürede yanıt verdiği görülmüştür.
- VASKÜLİT: Ailevi Akdeniz ateşi olan bazı hastalarda genel popülasyona göre vaskülitin bazı formları daha sık görülmektedir. FMF’li hastaların %5-7’sinde Henoch–Schönlein purpurası bildirilmiştir. Poliarteritis nodosa (PAN) FMF’li hastaların % 1 kadarında görülmüştür ve bu oran genel popülasyona göre oldukca yüksektir. Ailevi Akdeniz ateşi ile epidemiyolojik benzerlikler gösteren Behçet hastalığında, bazı FMF mutasyonlarının (M694V, V726A, E148Q) sağlıklı kontrollere göre sık görülmesinden dolayı, FMF hastalarında söz konusu mutasyonların Behçet hastalığı için ek yatkınlığa yol açabileceği bildirilmiştir.
- ORŞİT: Çocuk ve prepubertal erkeklerde görülmekte hatta FMF’in ilk bulgusu olabilmektedir. Tunika vajinalisin inflamasyonu sonucu gelişen skrotal ödem ve şişlik 12-24 saatte sekel bırakmaksızın kendiliğinden iyileşmekte, bazen komplikasyon olarak testis torsiyonu gelişebilmektedir.
- FERTİLİTE: Erkeklerde etkilenmemiştir. FMF’li kadınlarda pelvik adezyonlardan veya atak sırasında gebeliğin sonlandırılmasından dolayı bozulabileceği bildirilmiştir.( >> FMF kadın cinsiyette kısırlık sebebi de olabilir ...)
- SPLENOMEGALİ: Hastaların bazılarında amiloidoza bağlı olmayan, kot altını 1-4 cm kadar geçen splenomegali olabilmektedir. (>> Yani dalak büyümesi nadir de olsa olabilir)
- BAŞ AÐRISI: Ataklar sırasında hastaların bazılarında başağrısı da gelişebilmektedir. Birkaç yayında artmış BOS proteininin ve değişik sayıdaki lökositin meningeal irritasyona yol açtığı bildirilmiştir. Hatta febril konvülsiyonlar ve EEG anormallikleri de bildirilmiştir.
Ailevi Akdeniz ateşinin tanısında spesifik, tanı koydurucu bir laboratuvar testi yoktur. Ailevi Akdeniz ateşi tanısı hastanın aile öyküsü, ataklarla karakterize tipik klinik öyküsü ve yardımcı laboratuvar testlerinden yararlanılarak konulmaktadır.
Laboratuvar testlerinden tam kan sayımı kronik hastalık anemisi ve sola kaymayla birlikte lökositozu gösterirken, atak sırasında sedimantasyon, CRP, fibrinojen, haptoglobülin, C3-C4 gibi akut faz reaktanlarındaki artış da klinik tabloyla birlikte FMF tanısını koymada yardımcıdırlar. Atak sırasında yapılan idrar tetkikinde geçici mikroskopik hematüri ve proteinüri görülebilmektedir.
Ailevi Akdeniz ateşi tanısını koyabilmek için 1997’de Sheba Tıp Merkezinde (Tel Hashomer) kriterler sınıflandırılmaya çalışılmıştır. Bu çalışmada 105 hasta, 106 kontrol olmak üzere 211 kişi üzerinde 27 belirti ve bulgunun prevalansı değerlendirilmiş, belirlenen kriterlerin sensivitesi %95’in, spesifitesi %97’nin üzerinde tespit edilmiştir. Günümüzde, 1997 yılından itibaren Tel–Hashomer kriterleri diye bilinen bu kriterler, FMF tanısında yaygın olarak kullanılmaktadır.
Tablo II: Tel Hashomer Tanı Kriterleri
MAJOR KRİTERLER:
1.Peritonit, sinovit veya plörit ile giden tekrarlayıcı ateşli ataklar
2.AA tipi amiloidoz
3.Kolşisine cevap
MİNOR KRİTERLER:
1.Tekrarlayıcı ateş atakları
2.Erizipel benzeri eritem
3.Birinci derece akrabalarda FMF öyküsü
KESİN TANI: 2 major veya 1 major + 2 minor kriter
ŞÜPHELİ TANI: 1 major +1minor kriter
(ÖNEMLİ NOT >> Bu noktada artık yeni bir laboratuvar testi olarak moleküler genetik yöntemler ile FMF de sıklıkla görüldüğü ispatlanmış genler tespit edilerek tanı KESİNLEŞTİRİLMEKTEDİR .... BU ÇOK ÖNEMLİ BİR GELİŞMEDİR ....)
AYIRICI TANI
Hiperimmunglobülinemi D sendromu (HIDS), FMF ile en çok karışan hastalıktır. Artrit şeklinde eklem tutulumu ön planda olan hastalar ise en fazla sistemik juvenil romatoid artrit (sistemik JRA, Still’s hastalığı) ve daha az sıklıkta (%6) akut eklem romatizması (ARA) ile karışabilmektedir.
Hiperimmunglobülinemi D sendromu otozomal resesif geçişli, tekrarlayıcı ateş, artrit, kusma diare karın ağrısı, deri lezyonları, lenfadenopati, başağrısı ile karakterize seyrek görülen bir hastalıktır. Avrupa, Şili, Japonya’da, daha az sıklıkta Türkiye’de görülmektedir. Bütün hastaların serum Ig D düzeyleri yükselir (>100 U/ ml). Tedavisi yoktur; fakat atakların sıklığı ve şiddeti yaşla birlikte azalma eğilimindedir. Ailevi Akdeniz ateşi hastalarında ise ataklar sırasında HİDS’deki gibi yüzeyel lenf bezlerinde şişlik görülmemektedir ve ancak %13’ünde Ig D yükselmekte, kolşisin ile atakların sıklığı ve şiddeti azaltılabilmektedir.
Juvenil romatoid artritin sistemik formu FMF‘le çok karışmaktadır. Özen ve arkadaşlarının 46,813 çocuk üzerinde yaptıkları saha çalışmasında JRA prevalansı 6.4/10.000 olarak bulunmuş, bunlardan 2.8/10.000’i önce FMF tanısı almıştır. Michels ve arkadaşları FMF’in ayırıcı tanısında, FMF’e ait aile öyküsü ve etnik kökenin sorgulamasının, tipik karın ağrısı ve eklem bulgularının kısa sürdüğünün (12-72 saat) bilinmesinin önemli olduğunu belirtmişlerdir.
** FMF’İN TEDAVİSİ **
Ailevi Akdeniz ateşi tedavisinde kullanılan kolşisin ‘’Colchium autumnale‘’ denilen çiçekten elde edilen bir alkaloiddir.
İlk kez 1972 yılında Goldfingertarafından profilaktik kolşisin kullanımının etkinliğinden bahsedilmiştir. Kolşisin, mitoz bölünme sırasında, metafazda mikrotübül sistemini inhibe ederek, monosit ve nötrofil motilitesini azaltıp; lökosit cAMP düzeyini arttırarak lizozomal degranülasyonu baskılamaktadır. Günlük 1-2 mg kolşisin kullanımının etkinliği, 1974’de Zemer ve arkadaşlarının yaptığı çift-kör, bağımsız randomize bir çalışmayla gösterilmiştir. Çocuklarda 1.2 mg/m2/gün dozunda alınan kolşisin, nöbetleri azaltmakta veya tamamen yok etmektedir. Kolşisin tedavi edici olduğu kadar akut atakları sonlandırıp, amiloidoz gelişimini önleyen etkili bir ilaçtır. İsrail’de yapılan prospektif bir çalışmada, amiloidi olmayan 960 olgudan, 11 yıl boyunca günlük kolşisin tedavisine düzenli olarak uyan 906 hastanın %2’sinde amiloidoz gelişirken, 9 yıldan fazla tedavisine uymayan 54 hastanın %49’unda amiloidoz geliştiği bildirilmiştir. Özer ve arkadaşları kolşisin kullanmadan önce FMF’lilerin %60’ında amiloidoz gelişirken, kolşisin kullanımı ile birlikte bu oranın %3’lere düştüğünü göstermişlerdir. Kolşisinin sürekli günlük olarak uygulanmasının, aralıklı uygulanmasına göre amiloidozun önlenmesinde daha etkili olduğu bildirilmektedir.
Kolşisin dozu alınmazsa ataklar kısa süre içerisinde tekrar başlayabilir. Bir çalışmada kolşisini bir süre kullandıktan sonra atakları kaybolan çocukların tedavilerini kestikleri ve ilacı kestikten sonraki bir hafta içerisinde şiddetli ataklar geçirdikleri bildirilmiştir. Bu yüzden kolşisin alırken atakları oldukça azalan hastalar veya tam tersine atakları azalmayan hastalara bile hastalığın seyri nedeniyle kolşisin kullanmaya ömür boyu devam etmeleri önerilmektedir.
Kolşisin, FMF’e bağlı amiloidoz gelişimini önlemede etkili olduğu kadar, ağır proteinürisi olan hastalarda bile böbrek fonksiyonlarındaki bozulmayı azaltmaktadır. Daha önceden amiloidoza bağlı nefrotik sendrom gelişmiş olgularda uzun süreli kolşisin kullanımının etkili olmadığı düşünülürken, Zemer ve arkadaşları kolşisin tedavisi ile böbrek hasarı geri dönen FMF- amiloidoza bağlı nefrotik sendromlu 3 erişkin hasta bildirmeleri üzerine bu düşünce değişmiştir. Daha sonra kendi izlemimizde olan kolşisin tedavisi ile gerileyen FMF-amiloidoza bağlı bir çocuk nefrotik sendrom olgusu literatüre rapor edilmiş, Zemer ve arkadaşlarının görüşlerinin geçerliliği çocukluk yaş grubunda da desteklenmiştir. Bu olgunun bildirimine yanıt olarak İsrail ve Ermenistan’dan da kolşisin tedavisi ile nefrotik sendromun düzeldiği çocuk olgular bildirilmiştir. (>> Yani amiloidoz gelişipte böbrekte yarattığı nefrotik sendrom tablosu bile bu ilaç ile gerisin geri düzelebilmektedir !!! >> ÇOK SÜPER BİLGİ !!)
Kolşisin bazı yan etkileri olsa da, genelde güvenli bir ilaçtır ve hastalar tarafından iyi tolere edilmektedir. Belli başlı yan etkilerinden bulantı, kusma, hafif seyirli diare gibi gastrointestinal rahatsızlıklar genellikle geçicidir ve doz azaltımıyla gerilemektedir. Kronik tedaviyle nadir de olsa malabsorbsiyon, geçici alopesi, miyopati, nöropati, kemik iliği baskılanması, azospermi gibi yan etkiler görülebilmektedir. Erkek ve dişi fertilitesi üzerine etkisi açık değildir.
Ataklar sırasında kolşisin dışında indometazin gibi NSAİD (non steroid antiinflamatuar) da kullanılabilmektedir. Steroid tedavisinin genelde etkisiz olduğu bildirilmektedir.
Ülkemizde Tunca ve arkadaşları kolşisin tedavisine dirençli hastalarındaki :( atakların tedavisinde interferon alfayı (IFNµ) atağın hemen başında cilt altı vererek yanıtı gözlemişler ve toplam 21 atağın 18’inde atakların sonlandığı görülmüştür : ) . Bu tedavi şekli için plasebo kontrollü çift-kör çalışmaya ihtiyaç olduğu belirtilmiştir.
FMF’İN PROGNOZU
[ >> Prognoz hastalığın gecekteki seyri hakkındaki öngörülerdir, daha önce izlenmiş hastalardan elde edilen verilere göre belirlenir
]Amiloidoz gelişimi FMF’in korkulan bir komplikasyonudur. Çoğu hasta 40 yaşına kadar amiloidoz geliştirmektedir. Amiloidoz birincil olarak böbrek amiloidozu şeklinde karşımıza çıkar ve hasta sırasıyla proteinüri, nefrotik sendrom, kronik böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek yetmezliği süreçlerinden geçer ve bu süreç proteinürinin görülmesinden itibaren ortalama 5 ile 7 yıl kadardır. Amiloidozdan kaybedilen hastaların %90’ı 40 yaşın altında, %6’sı ise 10 yaş altındadır. Ülkemizde yapılan bir çalışmada FMF’li olgularda amiloidoz geliştikten 6 ay-5 yıl (ortalama 2.7 yıl) sonra böbrek yetmezlik geliştiği ve FMF’e bağlı ölümlerin üremiye, tromboembolik komplikasyonlara ve infeksiyonlara bağlı olduğu tespit edilmiştir. :(
(Dr.Behçet ŞİMŞEK in yazısından düzenlenerek alıntı yapılmıştır.)
Yorum