CVD (Kardiyovasküler Hastalıklar) da Moleküler Tanı Yöntemlerini Biliyormusunuz ?...

Kapat
Önemli Konu
X
X
 
  • Filtre
  • Zaman
  • Gösterim
Clear All
yeni mesajlar
  • drturgut
    Member
    • 16-09-2004
    • 1562

    CVD (Kardiyovasküler Hastalıklar) da Moleküler Tanı Yöntemlerini Biliyormusunuz ?...

    CVD (Cardiovasculary Disease - Kalp ve damar hastalıkları) yakın tarih tıbbının en popüler, moleküler genetik alanında da üzerinde çalışmaların bolca yapılmış olduğu bir alan ...

    Kardiovasküler (CVD) hastalıklara yatkınlığımızı belirli bazı risk faktörleri yönünden moleküler olarak incelemek artık olasılıklar dahilindedir. İncelenen genlerden bazıları ve anlamlarını aşağıdaki metinde bulabileceksiniz ...

    Mutasyon kompozisyonu
    •Faktör V G1691A (Leiden)
    •Faktör V H1299R
    •Protrombin
    •Faktör XIII
    •ß-Fibrinojen
    •PAI-1
    •GPIIIa (HPA-1)
    •MTHFR C677T
    •MTHFR A1298C
    •ACE
    •Apo B
    •Apo E Mutasyonlar:

    a) Faktör V Gen Mutasyonu: Faktör V''in aktifleşmesi trombin aracılığı ile olmaktadır. Faktör Va''''nın inaktivasyonu ise kofaktör Protein S varlığında aktive Protein C tarafından yapılmaktadır. Aktive protein C, antikoagülan gibi davranır.Aktive protein C (APC) kofaktör protein S varlığında faktör Va''yı 506., 306. ve 679. pozisyondan keserek inaktive eder. Arg506. pozisyonundan kesilmesi Arg306. pozisyondan kesilmesini hızlandırmaktadır. Kesimin iki alanda da rastgele olabileceği fakat kesimin Arg306. pozisyonda çok daha yavaş olduğu bildirilmiştir. Aktive protein C (APC), kofaktör protein S eşliğinde Arg306. pozisyonundan kesilmeyi hızlandırmaktadır. Faktör V geni, kromozom 1q21-q25''te olup, 70 kb uzunluğunda ve 25 ekzon içermektedir. Faktör V Leiden mutasyonu, Faktör V''''i kodlayan genin 1691. nükleotidinde guanin yerine adenin geçmesinin neden olduğu 506.pozisyondaki arginin amino asidi yerine glutaminin kodlanması ile oluşmaktadır. Faktör Va 506. pozisyonunda arjinin yerine glutamin geçtiğinde APC tarafından inaktivasyonu gecikir. Faktör V Leiden, normal Faktör V''ten 10 kat daha yavaş inaktive edilmekte ve dolaşımda daha uzun süre kalarak hiperkoagülasyona ve venöz tromboza yol açmaktadır fakat arteriel trombozdaki etkisi henüz aydınlatılmamıştır.

    b) Protrombin G20210A Gen Mutasyonu: Protrombin K-vitamini bağımlı ve karaciğerde sentezlenen bir glikoproteindir. Protrombin geni 11. kromozomun sentromere yakın kısmında, 21 kb uzunluğunda, 14 ekzon ve 13 introndan oluşmaktadır. Protrombin FXa/Va kompleksi tarafından 271. ve 320. pozisyonlardan kesilir. Böylece katalitik domain olan "trombin" ve plazma protrombin aktivasyonunun bir belirteci olan "protrombin fragman 1.2" oluşur. Trombin, fibrinojenin fibrine dönüşümünü katalizler, FV, VIII, XI, XIII ve trombositleri aktive eder. Ayrıca trombomoduline bağlanarak protein C''yi aktive eder. Protrombin geninin 3''-untranslated bölgesinin 20210. nükleotidindeki guaninin adenine değişimi, translasyonunu arttırır. Böylece karaciğerden daha fazla protrombin sentezlenir. Bu da doğal olarak artmış trombin oluşumuna dolayısıyla tromboz riskinin artmasına yol açar. Genellikle venöz tromboz için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Komplike faktörler ile birlikte MI ile ilişkili olduğuna dair çalışmalar mevcuttur.

    c) Faktör XIII V34L Gen Mutasyonu: Faktör XIII Val34Lös mutasyonu, Faktör XIII fonksiyonunu etkiler. Trombin tarafından Faktör XIII Lös34 varyantı, Faktör Val34 varyantına göre daha hızlı aktive olmaktadır. Böylece erken tükenmesine ve antikoagülan etkiye neden olur.Faktör XIII Lös34 varlığında oluşan fibrin pıhtısı, Faktör XIII Val34 varlığında oluşan fibrin pıhtısı ile karşılaştırıldığında daha ince lifli, küçük porlu ve değişken geçirgenlikle karakterizedir. Faktör XIII Lös34 myokard enfarktüs hikayesi olanlarda daha az görüldüğü ve myokard enfartüsü ile derin ven trombozuna karşı koruyucu olduğu rapor edilmiştir. Buna karşın, koruyucu olduğu düşünülen lösin allelinin faktör XIII aktivasyonunu artışı ile ilişkili olduğu ve invitro fibrin çapraz bağlarını arttırdığı da gösterilmiştir.

    d) ß-Fibrinogen G455A Gen Mutasyonu: β geninin restriksiyon parçası uzunluk polimorfizminin (Bcl I ve G455A) plazma fibrinojen düzeylerindeki farklılıkla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Özellikle G455A polimorfizmi ile artmış fibrinojen düzeyleri arasında ilişkiyi doğrulayan çalışmalar bulunmaktadır. Fibrinojen artmış düzeyleri hiperkoagülan duruma neden olarak arteryel tromboz riskini artırmaktadır. Kardiovasküler hastalıktaki β gen varyasyonları (G455A polimorfizm ve Bcl I polimorfizm) arteryel hastalığın şiddeti ile ilişkili görülmüştür.

    e) Plazminojen Aktivatör İnhibitör A -1 (PAI-1) Gen Polimorfizm: PAI-1 serpin ailesinin bir üyesidir ve temel fonksiyonu doku plazminojen aktivatörünü (t-PA) inhibe etmektir.PAI-1 geni 50 kd ağırlığında bir protein kodlar. 3'' Hind III alanı, intron 3''de CA dinükleotid tekrarı ve transkripsiyon başlangıç bölgesinden 675 baz çifti yukarıda promotor bölgesinde 4G/5G insersiyon/delesyonu içeren gen polimorfizmleri bulunmaktadır. 5G alleli hem eksprese edici protein hem de PAI-1 transkripsiyon oranının düşük olmasına yol açan süprese edici protein bağladığı halde, 4G alleli sadece eksprese edici protein bağlar. Bu nedenle sadece 4G allel olan kişilerde 5G alleli olan kişilerden daha yüksek PAI-1 aktivitesine sahiptir. Artmış PAI-1 düzeyleri 45 yaşın altında myokard enfarktüs geçirenlerde reenfarksiyon için bağımsız bir risk faktörü olduğu ve myokard enfarktüs oluşumuyla ilişkili olduğu gösterilmiştir.

    f) Glikoprotein IIb/IIIa Gen Polimorfizm: İnsan trombosit antijen-1a/1b (HPA-1) polimorfizm olarak da bilinen PIA1/PIA2 GpIIIa polimorfizminde, 33. pozisyondaki lösin (PIA1) aminoasidi prolin (PIA2) aminoasidi ile yer değiştirmiştir ve akut koroner sendrom için kalıtsal bir risk faktörü olduğu bulunmuştur. İnsan trombosit antijen-3a/3b (HPA-3) polimorfizm olarak bilinen GpIIb polimorfizminde, 843. pozisyondaki izolösinin (HPA-3a) aminoasidi serin (HPA-3b) aminoasidi ile yer değiştirir. Bu polimorfizmin GpIIb/GpIIIa kompleks aktivitesini potansiyel olarak etkileyebildiği gösterilmiştir.

    g) Metilentetrahidrofolat Redüktaz Gen Polimorfizm: İnsan MTHFR geni, kromozom 1p36.3''de lokalize olmuştur. MTHFR geninde meydana gelen mutasyon (en yaygın olanı C677T polimorfizm) enzim aktivitesini azaltmaktadır. MTHFR enzimini kodlayan gende 677. nükleotid olan C → T değişimi sonucu ortaya çıkan bu nokta mutasyonu, genin ürünü olan proteinin 226. pozisyonunda alaninin yerine valininin geçmesine neden olur. Homozigot C677T metilentetrahidrofolat redüktaz gen mutasyonu, enzim aktivitesinde azalmaya ve hiperhomosisteinemiye neden olduğu gösterilmiştir.MTHFR geninde belirlenen başka bir mutasyonda, enzimi kodlayan genin 1298. nükleotidinde olan adeninin sitozine değişimi sonucu, MTHFR proteinindeki glutaminin alanine değişimine neden olan nokta mutasyonudur. Bu mutasyonda da diğer mutasyon tipinde olduğu gibi MTHFR aktivitesi azalır.

    h) Apolipoprotein B Gen Polimorfizm: Apo B iki formda bulunur: Apo B-l00 ve Apo B-48. Apolipoprotein B LDL''nin LDL reseptörüne bağlanmasına aracılık eden apolipoproteindir. Birçok polimorfizmi rapor edilmiştir. Apo B100, 3500. amino asitte arginin yerine glutaminin kodlanması ile oluşan mutasyon ailesel defektif Apo B100''e neden olur. Ailesel defektif Apo B100''de görülen bu durum LDL''''nin reseptörüne bağlanmasında azalmaya buna bağlı hiperkolesterolemi ile koroner arter hastalığı ve myokard enfarktüs riskinin artmasına neden olur.

    ı) Apolipoprotein E Gen Polimorfizm: Apolipoprotein E''nin genetik olarak saptanan başlıca üç şekli vardır. Bunlar Apo E2, Apo E3 ve Apo E4''tür. ε2, ε3 ve ε4 adı verilen ve çeşitli toplumlarda sırasıyla %8, %77 ve %15 sıklıkla görülen üç gen çiftinden kaynaklanır. Bu gen çiftlerinden herhangi ikisinin olması sonucu üç homozigot (E2/2, E3/3 ve E4/4) ve üç heterozigot (E3/2, E4/2 ve E4/3) genotip meydana gelir. Apolipoprotein E2 ile E3 arasındaki fark normalde var olan arginin yerine sisteinin geçtiği kodon 158''dir ve reseptöre bağlanma yeteneğini değiştirir. Apolipoprotein E4 ile E3 arasındaki fark normalde var olan sistein yerine argininin geçtiği kodon 112''''dir ve artık trigliserid bakımından zengin lipoproteinlere, yani VLDL kolesterole ilgisini değiştirir. Apo-E3 ve Apo-E4, LDL reseptörleri ile reaksiyona girme açısından eşit yetenektedir. Ancak, Apo-E2''nin genel şeklinin LDL reseptörlerine bağlanmasında belirgin bir bozukluk vardır. Apolipoprotein E4 alleli, koroner arter hastalığı riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Apo E4 alleli ile daha şiddetli koroner arter hastalığıyla ilişkiliyken Apo E2 alleli daha az şiddetli hastalıkla ilişkili bulunmuştur.

    j) Anjiotensin Konverting Enzim Gen Polimorfizm: Anjiotensin konverting enzim (ACE) renin anjiotensin sisteminin majör komponentidir ve kan basıncı regülasyonunda önemli rol oynar. ACE geni 16. intronda ya insertion (I) ya da delesyondan (D) oluşan polimorfizmi bulunmaktadır. ACE genin D alleli artmış plazma ACE aktivitesiyle ilişkili bulunmuştur. DD genotipi ve aterosklerotik komplikasyon riski (koroner arter hastalığı, myokardial infarksiyon) arasında ilişki olduğu gösterilmiştir.
    Son düzenleme drturgut; 04-04-2008, 21:43.
İşlem Yapılıyor
X