Tweet
Kansere; kemik, deri, karaciğer, akciğer, kan, böbrek gibi organ ve dokularda oldukça sık rastlanırken, niçin kalp kasında ve kalbi besleyen damarlarda kansere çok az rastlanmakta, hatta hiç rastlanmamaktadır? Kardiyologlara göre bu sorunun cevabı, kalbin içinde moleküler seviyede cereyan eden hadiseleri anlamakla bulunabilir. Kalpteki ve damarlardaki hücreler genellikle yılda sadece bir defa bölünürler. Kanser, hücrelerin kontrolsüz bölünmesiyle ortaya çıktığına göre, hücre bölünmesi ve çoğalması yoksa, kanser oluşma ihtimali düşük demektir. Fakat kanser kadar tehlikeli olan damar sertliği ve kalbi besleyen kan damarlarındaki daralmalar, (arteroskleroz), kalple ilgili hastalıkların en başında gelmekte ve çoğu durumda kişinin ölümüne yol açmaktadır. ABD’de her yıl yaklaşık olarak bir milyon insan, Türkiye’de de 50 bin civarında insan arteroskleroza yakalanmaktadır.
Koroner arterler, kalbin etrafını saran ve kalbin her tarafına kandaki besin maddelerini ve oksijeni götüren damarlar olduğundan, oldukça kritik yapıdadır. Bugün kalp damarlarının tıkanmasına yol açan kesin ve net sebepler bilinmemesine rağmen, risk faktörleri oldukça iyi bilinmektedir. Bir tarafta aşırı yağlı sağlıksız gıdalar, hareketsiz bir hayat tarzı, sigara kullanımı, diğer tarafta kişinin genetik yapısındaki ve metabolizmasındaki yatkınlıklar ile hipertansiyon, diyabet gibi hastalıkların karşılıklı etkileşimleri oldukça önemli ve belirleyici risk faktörleri oluşturmaktadır. Bundan dolayı bu hastalık, daha çok cerrahi müdahale ile tedavi edilebilmektedir. Koroner arterler daraldığı zaman doktorlar genellikle anjiyoplasti yaparlar. Anjiyoplastide bir tüp içerisine konulan şişirilmemiş balon kişinin kalbine sokulur ve tıkanan damara gelindiğinde balon şişirilir. Bu balon, damarların etrafındaki hücre birikintilerini dağıtarak kanın yeniden akmasını sağlar. Bu operasyonda herhangi bir anestezi gerekmediğinden, hasta aynı gün taburcu olabilir.
1970’li yıllarda kullanıma giren bu teknik, başlangıçta bir mucizevî tedavi metodu olarak görülmüştü, ancak yıllar geçtikçe anjiyoplasti yapılan kişilerin damarlarının tekrar tıkandığı görülüyordu. Örnek verecek olursak, ABD’de her yıl 400 bin anjiyo yapılmakta, bunların %25 - % 50’sinde arterler tekrar tıkanmaktadır. Bilinmeyen sebeplerle arterlerin iç duvarını döşeyen düz kas hücreleri anjiyoplasti sonrasında aşırı derecede çoğalmaya başlayarak, kan akışını engellemektedir. Arteroskleroza yol açan risk faktörleri, bu olayın oluşup oluşmamasında etkili değildir. “Restenoz” diye adlandırılan bu olay, anjiyo sonrası arterlerin çok hızlı bir şekilde tedrici olarak daralmasını ifade eder. Bundan dolayı doktorlar, anjiyo sonrasında hangi hastaların damarlarının tekrar tıkanacağını tahmin edememektedirler. Bu problemi aşmak için anjiyoplastide değişik teknikler ve ilaç tedavileri uygulanmışsa da, çok ciddi bir netice alınamamıştır.
Problemin temelindeki soru, niçin bazı insanların arterlerindeki hücreler aşırı çoğalırken, diğerlerinin çoğalmadığıdır. Şimdiye kadar kardiyologlar kalbin problemlerini makro seviyede çözmeye çalışmışlar, (kalp kapakçıklarını tamir etme, değiştirme gibi) ancak kalbi ve arterleri oluşturan yapılar üzerinde çalışmayı ve analiz etmeyi pek düşünmemişlerdi. Oysaki bu problemi çözmek için moleküler biyolojinin teknikleriyle hücrenin içine bir seyahat yapmak gerekiyordu. ABD Milli Kalp Akciğer ve Kan Enstitüsü’nde Kardiyoloji Bölüm Başkanı olan Epstein 55 yaşında olmasına rağmen, bu seyahati yapmaya karar vermiş ve bir yıl kurumundan izin alarak Moleküler Biyoloji Laboratuarında teorik ve uygulamalı dersler almıştır. Laboratuarda kalp damarlarının iç yüzeyini kaplayan düz kas hücrelerinin içinde olan hadiseleri anlamaya çalışıyordu. Özellikle hücre çoğalmasını düzenlemede iki önemli rol oynayan P53 proteinini esas aldılar.
P53: Hücrenin genetik materyali zarara uğradığı zaman, zarar tamir edilinceye kadar frene basıp, hücrenin çoğalmasını engelleyen proteindir. İkinci fonksiyonu da, hücrenin içindeki mekanizmaları gözlemekte ve tamir edilemeyecek düzeyde zarar oluşmuşsa hücrenin ölüm genlerini aktive ederek, hücrenin intiharına sebep olmaktır. Kanserli hücrelerin hemen hepsinde belirlenen ortak özellik, P53 genindeki arızaların yüksek düzeylerde olmasıydı. Açarsak, normal hücrede belli genlerin okunmasını düzenleyen faktör olan P53, uygun olmayan hücre bölünmelerini engellemektedir. P53 arızalı olduğunda ise fonksiyonunu yerine getiremediğinden, kanser hücresi anormal şekilde çoğalmaya başlar. Epstein, anjiyoplasti sonrası damar tıkanması meydana gelen doku örneklerinde P53’ün yapı ve fonksiyonlarını araştırdı. Bulduğu sonuç oldukça enteresandı: Doku örneklerinde sağlam P53 proteini oldukça fazla miktarda idi. O halde niçin P53 proteini hücrelerin çoğalmasını engelleyemiyordu?
Muhtemel cevap, P53’ün fonksiyonunu engelleyen diğer proteinlerin (büyük bir ihtimalle viral proteinler) olduğu idi. Acaba virüsler kalp damarlarındaki hücrelerin aşırı çoğalması ile ilişkili mi idi? Meselâ, yıllarca ülserin stres sonucunda oluştuğu söyleniyordu, ancak son yıllarda oldukça sağlam bulgularla görülmüştür ki, Helicobacter pylori isimli bakteri, ülserin oluşumunda önemli rol oynamaktadır. Stres ise, bu bakterinin çoğalmasına yol açan uygun ortam koşullarının oluşmasını kolaylaştırmaktadır. Kalp nakli yapılan hastalarda hızlı şekilde ateroskleroz gelişiminin Cytomegalovirüs (CMV) ile ilişkili olduğu bulundu. Ayrıca yaşlı kişilerde ateroskleroz ile CMV enfeksiyonu arasında bir bağlantı da bulunmuştu. Epstein ve ekibi, bol miktarda P53 proteini bulunan arter doku örneklerinin % 85’inde CMV virüsü de keşfetti. P53 ‘ün normal seviyelerde olduğu arter örneklerinin sadece % 27 ‘sinde CMV virüsü bulundu. Bu bulgular, P53 proteininin fazla miktarda üretiminin CMV virüsü ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Epstein ve grubu şöyle bir hipotez geliştirdi: Hayatının ilk dönemlerinde CMV ile enfekte olan kişilerde bu virüs, hücrenin DNA programına monte olarak yıllarca sessizce varlığını sürdürebilir ve vücudun bağışıklık sistemi bu yabancı mikroorganizmayı fark edemez. Bu virüs, 30 – 40 yıllık bir beklemeden sonra, belki de vücutta ve hücrelerde değişen şartların tabii sonucu olarak çoğalmaya başlar. Virüsün çoğalmasını başlatan çeşitli faktörlerden bir tanesi, kalp naklidir. Bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçları kullanma da CMV virüsünün çoğalmasına yol açabilir.
Bundan dolayı, kalp naklinde kalp-damar arızaları ve doku reddi, bu virüsün çoğalmasıyla ilişkilidir. Virüs çoğalmasını başlatıcı bir başka faktör, bizzat anjiyoplastidir. Zira, damar içinde balonu şişirme kan damarlarını yaralamakta ve bu esnada iyileşmeyi ve çoğalmayı uyancı faktörler salınmaktadır. CMV virüsünün, bu yaralanma sonucu salınan kimyasal sinyalleri kullanarak kendi çoğalmasını da başlatabildiği düşünülmektedir. Virüs çoğalmaya başladığında, IE84 isimli bir protein yapmakta ve bu protein de P53’e bağlanarak, P53’ün vazife yapmasını engellemektedir. Sonuçta CMV virüsü ile enfekte olan arterlerin iç kısmındaki düz kas hücreleri daha uzun yaşamakta ve çoğalmaya devam ederek arterleri tıkamaktadır. 75 anjiyoplasti hastası üzerinde yapılan çalışmada CMV taşıyan toplam 49 hastada % 43 oranında anjiyo sonrasında tekrar damar tıkanması (restenosis) gözlendi. Hâlbuki CMV virüsü içermeyen 26 hastanın sadece 2 tanesinde restenosis görüldü. Sonuç olarak, CMV virüsü içeren hastalarda restenosis geliştirme riski 10 misli daha fazlaydı. Ancak şu unutulmamalıdır ki güçlü korelasyonlar, her zaman sebep-sonuç prensibi ile ilişkilendirilmemelidir. Ancak Epstein, bu sebep-sonuç bağlantısının çok güçlü olduğuna inanmaktadır ve bu bağlantıyı deney hayvanlarında da göstermiştir. Şöyle ki: Bir grup fare almış; bu farelerin kalp damarlarını anjiyoplastiye benzer şekilde tahrip etmiş; sonra her bakımdan sağlıklı olan farelerin yarısını CMV virüsü ile enfekte etmiş, diğer yarısını da kontrol grubu olarak kullanmıştır. CMV ile enfekte olan farelerde arterler tıkanırken enfekte olmayanlarda tıkanmamıştır.
Epstein, CMV virüsünün arteroskleroz oluşumunda önemli rol oynadığını ispatlamış olduğuna inanmaktadır. Bu çalışmalar ışığında by-pass ameliyatı veya anjiyo yapılacak kişiler için CMV’nin bir risk faktörü olarak kabul edilmesi gerekmektedir. Özellikle anjiyoplasti yapılacak kişilerin önce CMV virüsü taşımadıklarından emin olunmalıdır ki, anjiyonun faydası maksimum seviyeye çıkarılabilsin.
Kalp hastalıkları ile virüsler arasındaki bu enteresan bağlantı, insan hayatının ne kadar hassas dengeler üzerinde devam ettirildiğinin güzel bir delilidir. Tıp ilmindeki bu gelişmeler bir kere daha göstermektedir ki, kainatta her şey birbiriyle bağlantılı; mesela, canlı olup olmadığı tartışmalı virüs gibi küçük ve basit şeyler, insan gibi kompleks yapı ve sistemleri kolayca yıkabilme veya tahrip edebilme potansiyeline sahip olabilmektedir.
Koroner arterler, kalbin etrafını saran ve kalbin her tarafına kandaki besin maddelerini ve oksijeni götüren damarlar olduğundan, oldukça kritik yapıdadır. Bugün kalp damarlarının tıkanmasına yol açan kesin ve net sebepler bilinmemesine rağmen, risk faktörleri oldukça iyi bilinmektedir. Bir tarafta aşırı yağlı sağlıksız gıdalar, hareketsiz bir hayat tarzı, sigara kullanımı, diğer tarafta kişinin genetik yapısındaki ve metabolizmasındaki yatkınlıklar ile hipertansiyon, diyabet gibi hastalıkların karşılıklı etkileşimleri oldukça önemli ve belirleyici risk faktörleri oluşturmaktadır. Bundan dolayı bu hastalık, daha çok cerrahi müdahale ile tedavi edilebilmektedir. Koroner arterler daraldığı zaman doktorlar genellikle anjiyoplasti yaparlar. Anjiyoplastide bir tüp içerisine konulan şişirilmemiş balon kişinin kalbine sokulur ve tıkanan damara gelindiğinde balon şişirilir. Bu balon, damarların etrafındaki hücre birikintilerini dağıtarak kanın yeniden akmasını sağlar. Bu operasyonda herhangi bir anestezi gerekmediğinden, hasta aynı gün taburcu olabilir.
1970’li yıllarda kullanıma giren bu teknik, başlangıçta bir mucizevî tedavi metodu olarak görülmüştü, ancak yıllar geçtikçe anjiyoplasti yapılan kişilerin damarlarının tekrar tıkandığı görülüyordu. Örnek verecek olursak, ABD’de her yıl 400 bin anjiyo yapılmakta, bunların %25 - % 50’sinde arterler tekrar tıkanmaktadır. Bilinmeyen sebeplerle arterlerin iç duvarını döşeyen düz kas hücreleri anjiyoplasti sonrasında aşırı derecede çoğalmaya başlayarak, kan akışını engellemektedir. Arteroskleroza yol açan risk faktörleri, bu olayın oluşup oluşmamasında etkili değildir. “Restenoz” diye adlandırılan bu olay, anjiyo sonrası arterlerin çok hızlı bir şekilde tedrici olarak daralmasını ifade eder. Bundan dolayı doktorlar, anjiyo sonrasında hangi hastaların damarlarının tekrar tıkanacağını tahmin edememektedirler. Bu problemi aşmak için anjiyoplastide değişik teknikler ve ilaç tedavileri uygulanmışsa da, çok ciddi bir netice alınamamıştır.
Problemin temelindeki soru, niçin bazı insanların arterlerindeki hücreler aşırı çoğalırken, diğerlerinin çoğalmadığıdır. Şimdiye kadar kardiyologlar kalbin problemlerini makro seviyede çözmeye çalışmışlar, (kalp kapakçıklarını tamir etme, değiştirme gibi) ancak kalbi ve arterleri oluşturan yapılar üzerinde çalışmayı ve analiz etmeyi pek düşünmemişlerdi. Oysaki bu problemi çözmek için moleküler biyolojinin teknikleriyle hücrenin içine bir seyahat yapmak gerekiyordu. ABD Milli Kalp Akciğer ve Kan Enstitüsü’nde Kardiyoloji Bölüm Başkanı olan Epstein 55 yaşında olmasına rağmen, bu seyahati yapmaya karar vermiş ve bir yıl kurumundan izin alarak Moleküler Biyoloji Laboratuarında teorik ve uygulamalı dersler almıştır. Laboratuarda kalp damarlarının iç yüzeyini kaplayan düz kas hücrelerinin içinde olan hadiseleri anlamaya çalışıyordu. Özellikle hücre çoğalmasını düzenlemede iki önemli rol oynayan P53 proteinini esas aldılar.
P53: Hücrenin genetik materyali zarara uğradığı zaman, zarar tamir edilinceye kadar frene basıp, hücrenin çoğalmasını engelleyen proteindir. İkinci fonksiyonu da, hücrenin içindeki mekanizmaları gözlemekte ve tamir edilemeyecek düzeyde zarar oluşmuşsa hücrenin ölüm genlerini aktive ederek, hücrenin intiharına sebep olmaktır. Kanserli hücrelerin hemen hepsinde belirlenen ortak özellik, P53 genindeki arızaların yüksek düzeylerde olmasıydı. Açarsak, normal hücrede belli genlerin okunmasını düzenleyen faktör olan P53, uygun olmayan hücre bölünmelerini engellemektedir. P53 arızalı olduğunda ise fonksiyonunu yerine getiremediğinden, kanser hücresi anormal şekilde çoğalmaya başlar. Epstein, anjiyoplasti sonrası damar tıkanması meydana gelen doku örneklerinde P53’ün yapı ve fonksiyonlarını araştırdı. Bulduğu sonuç oldukça enteresandı: Doku örneklerinde sağlam P53 proteini oldukça fazla miktarda idi. O halde niçin P53 proteini hücrelerin çoğalmasını engelleyemiyordu?
Muhtemel cevap, P53’ün fonksiyonunu engelleyen diğer proteinlerin (büyük bir ihtimalle viral proteinler) olduğu idi. Acaba virüsler kalp damarlarındaki hücrelerin aşırı çoğalması ile ilişkili mi idi? Meselâ, yıllarca ülserin stres sonucunda oluştuğu söyleniyordu, ancak son yıllarda oldukça sağlam bulgularla görülmüştür ki, Helicobacter pylori isimli bakteri, ülserin oluşumunda önemli rol oynamaktadır. Stres ise, bu bakterinin çoğalmasına yol açan uygun ortam koşullarının oluşmasını kolaylaştırmaktadır. Kalp nakli yapılan hastalarda hızlı şekilde ateroskleroz gelişiminin Cytomegalovirüs (CMV) ile ilişkili olduğu bulundu. Ayrıca yaşlı kişilerde ateroskleroz ile CMV enfeksiyonu arasında bir bağlantı da bulunmuştu. Epstein ve ekibi, bol miktarda P53 proteini bulunan arter doku örneklerinin % 85’inde CMV virüsü de keşfetti. P53 ‘ün normal seviyelerde olduğu arter örneklerinin sadece % 27 ‘sinde CMV virüsü bulundu. Bu bulgular, P53 proteininin fazla miktarda üretiminin CMV virüsü ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Epstein ve grubu şöyle bir hipotez geliştirdi: Hayatının ilk dönemlerinde CMV ile enfekte olan kişilerde bu virüs, hücrenin DNA programına monte olarak yıllarca sessizce varlığını sürdürebilir ve vücudun bağışıklık sistemi bu yabancı mikroorganizmayı fark edemez. Bu virüs, 30 – 40 yıllık bir beklemeden sonra, belki de vücutta ve hücrelerde değişen şartların tabii sonucu olarak çoğalmaya başlar. Virüsün çoğalmasını başlatan çeşitli faktörlerden bir tanesi, kalp naklidir. Bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçları kullanma da CMV virüsünün çoğalmasına yol açabilir.
Bundan dolayı, kalp naklinde kalp-damar arızaları ve doku reddi, bu virüsün çoğalmasıyla ilişkilidir. Virüs çoğalmasını başlatıcı bir başka faktör, bizzat anjiyoplastidir. Zira, damar içinde balonu şişirme kan damarlarını yaralamakta ve bu esnada iyileşmeyi ve çoğalmayı uyancı faktörler salınmaktadır. CMV virüsünün, bu yaralanma sonucu salınan kimyasal sinyalleri kullanarak kendi çoğalmasını da başlatabildiği düşünülmektedir. Virüs çoğalmaya başladığında, IE84 isimli bir protein yapmakta ve bu protein de P53’e bağlanarak, P53’ün vazife yapmasını engellemektedir. Sonuçta CMV virüsü ile enfekte olan arterlerin iç kısmındaki düz kas hücreleri daha uzun yaşamakta ve çoğalmaya devam ederek arterleri tıkamaktadır. 75 anjiyoplasti hastası üzerinde yapılan çalışmada CMV taşıyan toplam 49 hastada % 43 oranında anjiyo sonrasında tekrar damar tıkanması (restenosis) gözlendi. Hâlbuki CMV virüsü içermeyen 26 hastanın sadece 2 tanesinde restenosis görüldü. Sonuç olarak, CMV virüsü içeren hastalarda restenosis geliştirme riski 10 misli daha fazlaydı. Ancak şu unutulmamalıdır ki güçlü korelasyonlar, her zaman sebep-sonuç prensibi ile ilişkilendirilmemelidir. Ancak Epstein, bu sebep-sonuç bağlantısının çok güçlü olduğuna inanmaktadır ve bu bağlantıyı deney hayvanlarında da göstermiştir. Şöyle ki: Bir grup fare almış; bu farelerin kalp damarlarını anjiyoplastiye benzer şekilde tahrip etmiş; sonra her bakımdan sağlıklı olan farelerin yarısını CMV virüsü ile enfekte etmiş, diğer yarısını da kontrol grubu olarak kullanmıştır. CMV ile enfekte olan farelerde arterler tıkanırken enfekte olmayanlarda tıkanmamıştır.
Epstein, CMV virüsünün arteroskleroz oluşumunda önemli rol oynadığını ispatlamış olduğuna inanmaktadır. Bu çalışmalar ışığında by-pass ameliyatı veya anjiyo yapılacak kişiler için CMV’nin bir risk faktörü olarak kabul edilmesi gerekmektedir. Özellikle anjiyoplasti yapılacak kişilerin önce CMV virüsü taşımadıklarından emin olunmalıdır ki, anjiyonun faydası maksimum seviyeye çıkarılabilsin.
Kalp hastalıkları ile virüsler arasındaki bu enteresan bağlantı, insan hayatının ne kadar hassas dengeler üzerinde devam ettirildiğinin güzel bir delilidir. Tıp ilmindeki bu gelişmeler bir kere daha göstermektedir ki, kainatta her şey birbiriyle bağlantılı; mesela, canlı olup olmadığı tartışmalı virüs gibi küçük ve basit şeyler, insan gibi kompleks yapı ve sistemleri kolayca yıkabilme veya tahrip edebilme potansiyeline sahip olabilmektedir.